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薛社普:细胞世界创新路
文章来源:中国科学报 发布时间:2015-03-20 【字号:

                       

                       
                                                                     薛社普在讲解红细胞融合。

                                      
                                                                 薛社普研究的鸡胚神经管显微移植。

                        
                                       1981年,薛社普赴美就棉酚研究成果与男性生殖领域学者交流。

  薛社普,著名细胞生物学家、实验胚胎学家和生殖生物学家,中国医学科学院研究员、北京协和医学院教授。广东新会人,1917年出生,1943年毕业于重庆中央大学博物系,1951年获美国华盛顿大学(圣路易斯)理科哲学博士学位。1991年当选为中国科学院院士。对细胞分化规律及其可调控性提供了重要理论依据;为我国男性生殖生物学及节育药棉酚等的研究作出了重要贡献;创建了网织红细胞与骨髓瘤细胞的胞质体杂交模型,发现波型蛋白基因被抑制与去核有关,揭开了哺乳动物红细胞自然去核之谜和去核的双期相现象,在国内外首次发现哺乳类红细胞胞质中存在能逆转恶性分裂、调节基因表达和诱导终末分化的“红细胞去核分化因子(EDDF)”,提纯的活性物质对转化及肿瘤细胞有高活性的抑制生长和促进分化作用;克隆了不同阶段终末分化期相关因子的基因全长序列及其编码结构;提出核浓缩理论和藉以终止肿瘤细胞恶性分裂的治癌新概念。

  70年来,薛社普将兴趣与责任两大动力因素有机地结合,“以我为主”,按照“一个思路,两个细胞材料”路线图,全身心地投入“细胞分化可调控性”的研究,锲而不舍,严谨求证。他研究的棉酚被誉为我国牵动国际男性节育科研的领头课题,他提出的“红细胞分化去核因子(EDDF)的假说”引起了学术界的重视与关注。

  要干出一番事业 

  1917年农历九月二十六,薛社普出生于广东省新会县古井镇竹湾乡的一个农民家庭。因家境穷苦,他到9岁还没有念书。1926年,薛社普的年仅39岁的母亲因操劳过度病逝,此后他被寄养到二姑母的家里,姑母让他进入古井小学读书。

  薛社普失去了母爱,自己又身无分文,时常感到孤独,加上年龄比同班孩子大,心里也有压力,无形中产生了一种“有那么一天我出人头地给你们看看”的想法。他经常告诫自己:“要干出一番事业,不能比别人差。”小学6年,他的成绩每年都是班上最好的,小学毕业后他成为古井小学应届毕业生中唯一考取了广东省最好的中学之一 ——广雅中学的学生。但当时父亲要他种田,是由于入学考试成绩特别好,广雅中学免收学费,还发给伙食费津贴,经族里人劝说,才没有辍学。薛社普颇有感触地说:“一个人小时候多吃点苦,多锻炼锻炼,是有好处的。”

  “让学生独立思考,自由发展”的广雅传统,培养了薛社普肯动脑子,学习、生活会自理的好习惯。他参加了几个课外活动小组,也喜欢到校园的山上去念书,对大自然、生物发生了兴趣。

  1937年,薛社普读高二的时候,卢沟桥事变爆发,8月底,日本飞机空袭广雅中学,学生们亲眼看到了日本飞机依靠着更高的速度击落中国飞机,尤其第二天得知牺牲的飞行员还是广雅校友关万竹时,个个义愤填膺。薛社普心中悄悄萌发了“科学救国”的种子。

  1938年,薛社普高中毕业,考取了国立中央大学师范学院博物系,师范学院不用交学杂费和食宿费,博物系包括了他有兴趣的生物专业。依靠舅母和兄长的支持,薛社普凑齐了路费,孤身一人耗时一个多月,才到达迁至重庆的中央大学。一路上,安南的亡国景象、贵州的民不聊生让薛社普记忆犹新,更加坚定了他“科学救国”的志向。

  在大学里,薛社普被博物系主任王希成教授精彩的实验胚胎学课程所吸引,进而对细胞分化产生了浓厚的兴趣:受精卵是如何通过连续不断的细胞增殖、分化,形成胚胎乃至出生成为一个新的独具特性的个体?其中的许多问题令他着迷。

  1946年,薛社普通过了公费留学考试,成为当时生物学系里唯一通过的学生。经历一年多的艰辛筹集路费,他终于来到美国,辗转到“神经发生学之父”维克多·汉布格(Viktor Hamburger)门下,开始了他颇有兴趣的实验胚胎研究,以准确的显微镜下鸡胚脊髓移植手术实验,论证了神经细胞的生长、退化和分化可在一定条件下予以调控。论文发表在著名的实验动物学杂志上,他开始质疑“一旦分化为特定细胞就不能逆转”的传统学术观点。

  牵动国际的科研 

  应沈其震先生的邀请,薛社普于1951年初毅然回国,赴大连医学院任教,后调至中央卫生研究院,最终随单位合并到中国医学科学院实验医学研究所工作,先后建成了我国第一个实验鸡胚实验室,第一个同位素放射自显影实验室。

  最初,薛社普延续读博期间的实验技术和学术思路,研究细胞分化的可调控性,取得了一些成绩,也发表了一些论文,有的甚至达到了国际领先的水平。渐渐,他深感这么做难以超越导师维克多·汉布格实验室的水平,另一方面,在“五七干校”一年多的经历,使他的科研思路发生了一些改变,感觉应该结合国情需要搞科研。于是,他便把 “细胞分化调控”的理论研究挂钩到两个国家项目上:(1)结合人口控制的男性生殖生物学研究;(2)结合红系细胞恶变逆转的肿瘤细胞生物学研究。

  好奇心与责任心这两大动力因素的有机结合,为薛社普搭建了大展才华的平台。上世纪70年代至80年代,在我国首创的男性节育药棉酚等的研究中,薛社普带领课题组乃至全国协作组,完成了近万例(有统计的数据达8806例)基础研究与临床试用。

  世界卫生组织和美国人口委员会高度重视薛社普的发现,邀请薛社普开展国际学术交流和科研协作,他应邀在国际知名刊物上发表综述论文Gossypol contraception and mechanism of action。棉酚被誉为当时我国牵动国际男性节育科研的领头课题。他的主要贡献是:(1)发现了棉酚抗生育作用的靶细胞:精子细胞,靶细胞器:线粒体;阐述了棉酚损伤生精细胞线粒体的分子作用机理;提出了药物的靶细胞作用位点假说。(2)首次采用我国自行标记成功的同位素14C棉酚开展小动物(大鼠)整体放射自显影技术,结合细胞水平及亚细胞水平的观察分析,并与临床一起,开展了比较全面而系统的研究,为节育药临床前的药理、毒性毒理检测及安全性提供了必要的数据。

  薛社普继而延伸到系统研究精子的细胞分化规律。他注意到,精子细胞由原来的圆形细胞终末分化为极性化的小生物体,具有高度浓缩包装的头部和能自由游动的体尾部(鞭毛);在受精时,经过变态成形了的长形精子细胞钻到卵细胞后,在卵质中被解浓缩,回复为正常的细胞核(雄性原核),与卵子中的雌性原核融合完成受精过程,其分子机理到现在还没有解决。这是非常典型的研究终末分化的好材料,他推想,“导致核浓缩的‘浓缩因子’可能对克服肿瘤细胞的恶性生长有值得深入研究的意义,而解浓缩的‘去浓缩因子’对于干扰精子细胞变态成形使其失去受精能力未尝不是调控男性生育的途径之一” 。

  因此,薛社普提出了生殖调控研究的三大方向:一、生精细胞增殖、分裂(重点是减数分裂)、变态分化时序中核蛋白和主要细胞器演变等的研究;二、支持细胞与间质细胞调控精子发生和变态分化的细胞与分子生物学机理研究;三、附睾精子成熟的分子机理研究。他与计划生育生殖生物学国家重点实验室等一起,为使生殖健康、计划生育、优生优育的基础研究最终纳入到“973”计划,作出了特殊的贡献。刘以训院士写道,薛社普“为我国计划生育和男性生殖生物学的基础性研究奠定了基础”。业内人士公认,薛社普是我国男性生殖生物学的奠基人。

  结缘无核红细胞 

  精子是单倍染色体的生殖细胞,薛社普从细胞核的浓缩、去浓缩切入,开展了“细胞分化调控”的研究。接着,他把视野扩展到双倍体的体细胞,发现没有细胞核的红细胞存在类似的过程。终末分化的红细胞是从有核的祖细胞逐步分化而来的,从造血干细胞—红系祖细胞—早幼成红细胞—中幼成红细胞—晚幼成红细胞—网织红细胞到红细胞的分化过程里,晚幼成红细胞与网织红细胞之间出现了核浓(固)缩和排核现象,形成无核的网织红细胞,再迅速发育成成熟红细胞。

  这个发现使薛社普非常高兴,这一过程与精子细胞核浓缩何其相像!而且红细胞更容易获得,从而成为他研究细胞分化调控又一个理想的细胞模型。至此, “一个思路,两个细胞材料”路线图就形成了,薛社普用精子细胞和红细胞两个材料,围绕“以我为主”的思路,创造性地开展细胞分化调控的研究,为生命科学的发展作出了独特的贡献。

  大家知道,精子细胞核是长形的,哺乳动物红细胞没有细胞核,但却很少有人会把它们联系起来,薛社普想到了,研究了,这就是一位大师级科学家的过人之处。

  那么,红细胞分化过程中为什么出现排核现象?没有核的红细胞为什么还能存活120多天?薛社普又把注意力集中到细胞核/细胞质的相互作用上,并且与肿瘤的研究结合在一起。

  他认为,排核一定是细胞质中某种排核因子(以后命名为分化去核因子)的作用,没有了核的红细胞变成圆盘状,容易通过毛细血管,以适应其末梢微循环的需要,这是一种进化现象;同样,精子细胞核浓缩,精子变态伸长,也是为了穿过卵细胞,适应精卵结合的需要。

  排核后的网织红细胞里面还有一系列的活性物质存在,比如珠蛋白基因的表达产物血红蛋白,是红细胞分化的最大特点,薛社普认为,这可能是红细胞保留其携氧等功能,并存活120多天的缘由。但是一旦癌变,如红白血病细胞,就没有血红蛋白的表达,其细胞核不但不被浓缩排弃,而且还不断增殖,分裂失控。

  薛社普设想,网织红细胞正是天然的“去核因子”或“核浓缩因子”库。1980年,薛社普领导的研究小组将网织红细胞与骨髓瘤(包括红白血病)细胞融合,首创了胞质体杂交(Cybrid)模型。其结果是肿瘤细胞失控的增殖分裂得到控制,又激活了珠蛋白基因表达血红蛋白,还能看到核固缩甚至排核的现象。经过多次挫折,反复实验,薛社普终于发现了正常哺乳类红细胞中存在“分化去核因子”(erythroid differentiation denucleation factor,简称EDDF),进而提出了红细胞分化去核因子(EDDF)的工作假说。

  为了获得分化去核因子,薛社普团队从不同种属实验动物的红细胞胞质里面提取相关蛋白,并与生物物理所、军事医学科学院、香港大学等单位合作,努力寻找是否有引起细胞核浓缩和排核的物质。逐渐分离提纯到一些EDDF蛋白,并且克隆到6种不同的终末分化相关基因全长序列和若干cDNA片段,首先发现了EDDF相关基因结构。提取出来的因子可以诱导肿瘤细胞,促使它进行细胞分化;诱导分化了的肿瘤细胞移植到裸鼠里面不长瘤。再次论证了细胞分化的可调控性。

  30多年的执着求索,薛社普发表论文70多篇,部分阶段成果曾获卫生部1988年及1991年科技进步二等奖。他多次在欧美细胞生物学年会、国际形态学会议等学术讲台上报告。2006年,薛社普89岁高龄,还在Cell Proliferation上发表第一作者论文,立即有十多篇相关的评论以及论文发表,体现了这个研究领域的重要性和学术界对它的关注。

  科研的感悟 

  回顾自己的一生,薛社普深有感悟的是:穷苦可以激发自己努力。他说:“我是农村出来的,因为穷,跟别的同学比好像是矮一截,就怀着一种改变现状的心情在念书,小学6年我一直是全班第一名。所以穷苦激发了自己从小要努力。”

  穷困是薛社普直到留学美国都不得不面对的难题。“上大学的时候,由于日本占领,得不到家里的接济,零用钱全是靠自己挣的,每个礼拜有两三天,爬一座山到钟南中学上几堂生理卫生课,拿点钱,所以我大学一年级就开始教书了。”在美国,薛社普还在饭馆里打过工,快餐店干外卖,“到华盛顿大学以后,有两个教授要出书,需要配插图,我给他们画图,一本书70多张,白天念书晚上又画图,的确很艰苦,但赚了生活费”。

  “做自己着迷的事。”这是薛社普对人生的又一感受。“少年时期我喜欢跟随祖父爬山游览,中学阶段又爱上了校园内外的动植物”,兴趣是薛社普报考博物系的一个原因,“在中央大学,我对王希成的实验胚胎课着了迷,他用一根头发把一个受精卵扎起来,这个细胞就变成了两个细胞,有细胞核的这个细胞就分裂,没有细胞核的细胞就停在那里。我觉得很神奇,对他这个学科很喜欢”。

  薛社普又谈到他在美国换实验室的事:“1946年我通过了留美考试,被芝加哥大学很有名的神经生物学家Paul Weiss(保罗·维斯)教授录取。为了拿到奖学金,我选学胚胎学、解剖学、实验胚胎等在国内就熟悉的课程,三个学期我的各门课都是A。保罗·维斯很奇怪,问我到底要学什么,我说你们这里学费太贵,另外我喜欢实验胚胎学。他说那我写封信推荐你到Viktor Hamburger那里去。这样我就去了汉布格教授门下,如愿以偿。”

  说起对科研的感悟,薛社普认为很重要的一点便是善于抓住机遇。他回忆说:“1990年,我去看望汉布格,谈起他的两个学生科恩和莱维·蒙塔尔奇尼获得了诺贝尔奖,他说,只是你的师兄比克尔(E.D.Bueker)有点可惜了,其实是他最早观察到NGF(神经生长因子)现象的,他毕业后‘下海’了,没有珍惜难得的机遇继续做下去。”

  联系到自己,薛社普回忆说:“1970年,领导给了个任务做棉酚,男性计划生育,这就开始了对精子发生调控的研究。”没有棉酚任务,薛社普就不会注意到棉酚对精子细胞的损伤最严重,也就不会深入到对精子细胞分化调控的研究,更不会引起对红细胞的关注,又何来“一个思路,两个细胞材料”的路线图?这就是机遇!

  薛社普还深深感悟:“以我为主,锲而不舍。”他颇为自豪的是“胞质体杂交是我们原创的”,同时他又常感叹地说:“我的东西都是做了一半,没有拿到一个大成果,因为有些我不懂。”确实,要提取到红细胞分化去核因子并阐明它们的功能,更多属于薛社普不熟悉的分子生物学领域。他边学边做,请专家进来,又派研究生出去,与兄弟实验室协作,取得了一些比较好的结果,但还是未能解决问题。特别是当他知道有人发现了ɑ-血红蛋白稳定蛋白,而这个蛋白的基因结构正与他们发现的AF060220序列相同的时候,更有一种难以名状的迫切感。

  薛社普有着永远做不完的科研,他还希望开展1993年就提出的“重编程细胞核”的研究。“愿志同道合的年轻人把这项我们独创的大课题继续并完成。”薛社普这样说。(作者:仇文颖,中国医学科学院基础医学研究所讲师)

  延伸阅读 

                                                                      科学假说要遵循自然规律 

                                                                                       薛社普 

  一个科研工作者应具备的素质是遵循科学的自然客观规律,实事求是,不盲从权威。

  我回国的初期,一方面在高等院校教《人体胚胎学》,同时建立了实验鸡胚和同位素放射自显影实验室,从事细胞分化规律及其调控的研究。时值国内向苏联学习,我对苏联科学院有关细胞起源的《活质学说》(靳柏辛斯卡娅假说)产生了兴趣,针对其中与我的专业相关的“鸡胚卵黄球是活质,可演变成胚层细胞和血岛”的假说进行了体内和体外的实验验证,并以同位素35S—蛋氨酸为示踪剂追踪研究,在我国首次发表了同位素放射自显影的论文,证明了卵黄球没有蛋白质合成代谢和自我更新能力,除了被细胞分解包吞时出现的假象外,本身不能形成为细胞,因而对《活质学说》持否定观点。

  这些论文在当时发表颇有风险,但我认为科学论文要维护客观事实,遵循自然规律,实事求是,只要具有充分的实验证据,就应坚持真理。一项科学假说,可以大胆设想,但必须通过多方面的实验求证,并经受科学实践的考验。《活质学说》以后没能通过前苏联科学院和国际学术界的实验验证而被否定。

  我的研究领域是细胞分化调控,医学上如肿瘤的恶变、畸形发生、组织转化、再生、创伤愈合和器官移植等问题,均与细胞分化有密切的关系,迫切需要了解引起异常分化的因素和予以控制的可能性。事实证明,早期胚胎细胞具有可调控的全能性,越是早期的细胞其可塑性越大,定向诱导分化的范围越广。但随着个体的发育,其全能性逐渐向多能性和专能性方向发展,高度分化的细胞就失去可塑性。传统观点认为,一旦分化为特种细胞就不能逆转。然而,许多临床病理实例表明,手术后的伤疤软组织可转化为软骨、硬骨;乳腺管上皮和子宫黏膜在某种情况下可以转分化为多种类型组织。我在神经细胞、胚层细胞、性腺细胞、造血细胞和肿瘤细胞的一系列研究中,也积累了有关细胞异常分化和去分化的一些规律性资料。肿瘤和癌变问题是细胞分裂分化异常的生物医学问题,是在局部组织关系紊乱和整体制约失控情况下未完全分化细胞或已分化细胞去分化癌变而来。这些事实本身说明,分化细胞并不像传统观点所认为的不可逆,而是在一定理化微环境和条件下可予以调控和逆转。于是我在60年代初期便提出了“细胞增殖与分化存在可调控性”的科学假说,并不断通过多方面的实验予以求证。设计探索求证的实验之一是将分裂失控、低分化或不分化的肿瘤细胞移植至发育早期的胚胎体内,分析利用胚胎整体发育调控能力管制癌细胞的分裂失控和诱导其分化的可能性。另一设想是将含有分化因子的网织红细胞与造血系肿瘤细胞融合杂交,分析利用体细胞胞质因子调节恶性肿瘤细胞,使之向正常细胞方向逆转(去恶化)的可能性。得到的结果是辩证的,一方面有些肿瘤细胞(恶性畸胎瘤)在移植至囊胚腔或原条胚体后可被调整分化为胚胎组织,而另一类肿瘤(纤维肉瘤)在移植至体节期鸡胚体后则出现类似于Levi-Montal-cini的肉瘤S180和S37,所含“神经生长因子”促使胚胎交感神经系增大2~3倍,而肿瘤细胞显然未被“管制”。细胞融合实验结果比较肯定,可能是红细胞胞质因子所具有的特性,直接对肿瘤细胞核内基因表达产生了影响,使其恶性受到调控而转向细胞正常分化。这是我在细胞分化与恶变两大领域,通过探索验证逐渐形成的“细胞分化可调控性”假说的以我为主的科研方向。1997年《自然》杂志发表的从高度分化的乳腺成体细胞克隆动物(绵羊“多利”)成功,表明分化细胞可去分化为全能细胞。这为“细胞分化的可调控性”和否定“分化细胞不可逆”的概念提供了有力的证据,也为今后继续在这一领域深入研究和通过调控细胞分化途径联系“分化疾病”的治疗,以及进行濒危珍稀动物的克隆研究奠定了理论基础。(节选自薛社普《院士思维》)

                                                                                   (原载于《中国科学报》 2015-03-20 第3版 印刻)

  (薛社普,一生从事基础医学科学研究及教学。细胞生物学家,实验胚胎学家和生殖生物学家,中国科学院院士,中国细胞分化调控研究的开拓者之一。) 

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